Chai-1 ：一个用于预测分子结构多模态基础模型解码生命的分子相互作用

Chai Discovery 推出了 Chai-1 ，一个面向分子结构预测的多模态基础模型，适用于药物发现等任务。Chai-1 具备先进的预测能力，能够对蛋白质、小分子、DNA、RNA 等进行统一预测，并且在多项基准测试中表现出色，如 PoseBusters 和 CASP15。与许多需要多序列比对的工具不同，Chai-1 可以在单序列模式下运行，同时保持高性能。

Chai-1模型在 PoseBusters 基准测试中取得了 77% 的成功率（而 Google AlphaFold 3 为 76%），并且在 CASP15 蛋白质单体结构上的 Cα LDDT 为 0.849预测集（相对于 ESM3-98B 的 0.801）。

与许多依赖多序列比对（MSA）的模型不同，Chai-1 可以在不使用 MSA 的情况下运行，且仍能保持高精度。对于多聚体结构，Chai-1 甚至能超越 AlphaFold-Multimer。

Chai-1 可用于商业应用，且提供免费 web 界面和开源代码库，支持非商业使用。它的推出旨在通过与研究界和工业界的合作，推动整个生态系统的发展。

Chai-1 的主要功能 生物分子结构预测 ： Chai-1 能够直接从原始分子序列和化学信息中预测 蛋白质 和 核酸 等生物分子的三维结构。这对于研究分子如何折叠、相互作用及其在细胞内的功能具有重要意义。 蛋白质-配体结构预测 ： Chai-1 擅长预测**蛋白质与药物分子（配体）**的相互作用结构，帮助研究人员理解药物如何与蛋白质结合，为药物设计提供参考。 蛋白质复合体预测 ： 该模型能够预测 蛋白质-蛋白质 复合体的三维结构，特别是蛋白质多聚体的相互作用，对于研究蛋白质间功能和设计蛋白质药物至关重要。 单序列结构预测 ： Chai-1 可以在没有多序列比对（MSA）的情况下，通过单序列输入进行高精度的结构预测。这使得它在数据不充分或没有相关序列信息的情况下依然能保持出色表现。 结合实验数据的精准预测 ： Chai-1 可以使用实验数据（如质谱数据或表位映射）提供的约束信息，进一步提升结构预测的 准确性 ，尤其在复杂分子相互作用预测中表现更加精准。 抗体-抗原相互作用预测 ： Chai-1 对 抗体-抗原 相互作用的预测精度非常高，能够帮助研发人员准确预测抗体与抗原的结合模式，推动抗体药物的设计与开发。 多模态输入支持 ： Chai-1 支持多种输入形式，包括 蛋白质序列、化学配体信息、实验数据 等，使得预测复杂分子结构的能力更强，适用于广泛的生物学和药物研发任务。 Chai-1 的模型架构 总体架构 ： Chai-1 的模型架构主要基于 深度学习神经网络 ，与传统的生物分子结构预测模型相似，但进行了若干关键改进。模型设计允许接收多种输入，包括 蛋白质序列 、 语言模型嵌入 和 实验约束数据 ，从而增强了预测的灵活性和准确性。 语言模型嵌入 ： Chai-1 在架构中引入了 蛋白质语言模型嵌入 ，这是一种基于蛋白质序列生成每个残基的嵌入表示的方式。嵌入由一个具有 30亿参数 的蛋白质语言模型生成，旨在捕获序列中的语法和结构信息。这一设计使得Chai-1在 单序列模式 下也能实现高精度预测，特别是在没有多序列比对（MSA）信息的情况下，模型仍能取得优异表现。 约束特性 ： Chai-1 支持 实验约束输入 ，例如通过质谱实验获得的结构数据或表位映射信息。模型的约束特性包括以下几个部分： 口袋约束 ：通过提供分子结合口袋的距离约束，模型能够更好地预测分子间的相互作用位置。 接触约束 ：通过指定分子残基之间的接触距离，模型能够预测多分子体系中残基的相对位置。 对接约束 ：模型根据不同链或分子组之间的距离约束，预测分子体系的对接模式。 这些约束特性在训练时经过了 dropout机制 的随机化处理，确保模型不会过度依赖特定约束，从而在推理时仍能保持通用性。 多模态输入和可选的结构模板 ： 除了语言模型嵌入和实验约束外，Chai-1 还支持 多模态输入 ，如多序列比对（MSA）和结构模板。MSA信息通常用于捕获蛋白质序列中的 协同进化信号 ，而结构模板提供了额外的空间约束信息，有助于提高复杂结构的预测精度。 这些多模态输入的组合使用，允许 Chai-1 在不同实验数据或结构信息稀缺的情况下保持较高的预测精度和灵活性。 改进的训练和推理策略 ： Chai-1 的训练策略基于大量的蛋白质和生物分子结构数据，使用了大量 GPU 并行计算。训练数据截至 2021 年，模型在蛋白质数据库（PDB）和 AlphaFold 数据库（AFDB）上进行训练，并使用了来自 PDB70 数据库的结构模板。 推理过程中，模型可以通过随机采样和扩展的搜索策略生成多个预测结构，并基于 置信度 选择最佳预测。模型在推理时可以禁用 dropout，提高结果的一致性和可重复性。 模块化设计 ： Chai-1 的架构设计采用了 模块化 的方式，可以在推理过程中根据任务需求选择性地启用或禁用某些输入特性。例如，用户可以选择在没有MSA数据时依赖语言模型嵌入，或者通过实验约束信息提升特定分子体系的预测精度。 实验结果 蛋白质-配体预测 ：在PoseBusters基准测试集上，Chai-1的预测成功率达77%，与AF3相当。在结合对接约束时，成功率提升至81%。 多肽聚合物预测 ：Chai-1在没有MSA的单序列模式下，表现与使用MSA的AF2.3模型相当，在某些评估中甚至超越了AF2.3。 抗体-蛋白质预测 ：Chai-1在抗体-抗原相互作用预测中表现优异，使用约束时准确率显著提高，达到了比AF2.3更高的DockQ成功率。 蛋白质单体预测 ：在没有MSA的情况下，Chai-1的预测精度稍逊于AF2.3，但使用MSA时，Chai-1表现优于AF2.3。 Chai-1 在多种生物分子预测任务中展现了出色的性能，以下是各项关键实验的结果总结： 1. 蛋白质-配体预测 测试集 ：使用 PoseBusters 基准测试集评估，该测试集包括 427 个蛋白质-配体结构。 评估指标 ：基于 配体根均方差偏差（RMSD） ，当 RMSD 小于 2 Å 时视为成功预测。 结果 ： Chai-1 的预测成功率为 77.05% ，与 AlphaFold3 (AF3) 的 76.34% 相当。 当使用对接约束时，Chai-1 的成功率提升至 81.20% ，优于未使用约束的情况。 在特定情况下，Chai-1 在配体结合口袋的预测中有时比真实结构预测得更深入，这表明模型能够捕捉到潜在的结合位点。 2. 多肽聚合物（蛋白质复合体）预测 测试集 ：基于来自蛋白质数据库（PDB）的 929 个蛋白质-蛋白质界面 和 1054 个蛋白质复合体 的结构，数据集中的条目都在模型训练数据集截止日期之后。 评估指标 ：通过 DockQ 评分，评估成功率（DockQ > 0.23）。 结果 ： Chai-1 在蛋白质-蛋白质界面的预测中成功率为 75.1% ，显著优于 AlphaFold 2.3 的 67.7% 。 即使在没有多序列比对（MSA）的单序列模式下，Chai-1 的成功率为 69.8% ，与 AF2.3 使用 MSA 的结果相当，表明其单序列模式预测能力非常强大。 在抗体-蛋白质相互作用预测中，Chai-1 的成功率为 52.9% ，明显高于 AF2.3 的 38% ，即使在没有 MSA 时，Chai-1 依然表现优异。 3. 抗体-抗原相互作用预测 测试集 ：包括 268 个抗体-抗原界面 ，并评估模型在约束下的预测效果。 评估方法 ：使用模拟实验数据的 口袋和接触约束 ，并通过 DockQ 成功率进行评价。 结果 ： 当模型在无约束（Blind）模式下运行时，预测 DockQ 成功率为 35% 。 当提供一个抗体-抗原距离约束（θ ≤ 15Å）时，成功率提升至 57% 。 提供四个抗体-抗原表位约束时，预测成功率翻倍，但高质量预测仍然比较少（约 4-8% ），这表明抗体-抗原高质量结构预测仍然具有挑战性。 4. 蛋白质单体预测 测试集 ：基于 447 个蛋白质单体 ，数据集经过严格的同源性过滤，确保与训练数据的同源性低。 评估指标 ：使用 Cα-LDDT 评估结构预测精度。 结果 ： Chai-1 使用 MSA 的情况下，平均 LDDT 得分为 0.915 ，略高于 AF2.3 的 0.903 。 Chai-1 在没有 MSA 的单序列模式下的 LDDT 为 0.852 ，表现略逊于 AF2.3，但仍然具有较高的准确性。 5. 核酸结构预测 测试集 ：包括 蛋白质-核酸复合体 的低同源性测试集和 CASP15 RNA 靶标，评估模型预测 RNA 及其与蛋白质的相互作用。 评估指标 ：使用 Cα-LDDT 和 C1′-LDDT 进行结构精度评估。 结果 ： Chai-1 在蛋白质-核酸复合体的预测中与 RoseTTAFold2NA 模型表现相当，尽管 Chai-1 没有使用核酸的多序列比对信息。 在 CASP15 RNA 靶标中，Chai-1 的平均 LDDT 为 0.849 ，高于 AF2.3 的 0.843 。 6. 置信度评估 Chai-1 通过预测的 TM 得分（ipTM） 有效评估模型的预测信心。结果显示，ipTM 得分与预测质量具有良好的相关性，能够有效区分高质量和低质量的预测结果。 模型地址： https://www.chaidiscovery.com/blog/introducing-chai-1 GitHub： https://github.com/chaidiscovery/chai-lab 技术报告： https://chaiassets.com/chai-1/paper/technical_report_v1.pdf